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Travaux de recherche

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Etude ESCALE

ESCALE - Etude cas-témoins sur les cancers de l’enfant (leucémies, lymphomes, tumeurs cérébrales, neuroblastomes)

Investigateur

Jacqueline Clavel

Période d’étude

2003-2004

Objectifs

·   Etudier l'influence, sur le risque de cancer chez l'enfant, du déroulement de la grossesse, des caractéristiques de l’enfant à la naissance, de l’environnement de l’enfant in utero ou au cours de l’enfance, lié à la profession ou au mode de vie de ses parents, ou lié au voisinage de ses résidences successives, des antécédents familiaux de cancer, de malformations congénitales, ou de maladies auto-immunes….

·   Identifier des facteurs de prédisposition génétique susceptibles de moduler le rôle de ces facteurs, notamment les polymorphismes des gènes impliqués dans le transport et le métabolisme des xénobiotiques, dans la réparation de l'ADN, dans la réponse immunitaire, ou dans le développement embryonnaire et la différenciation cellulaire…

·   Etudier les interactions entre ces ensembles de polymorphismes et les facteurs environnementaux.

Collaborations

SFCE, Services d’hémato-oncologie et de neurochirurgie pédiatriques,

CSA, CRB Epigenetec (INSERM U775), CNG, Géocible, Integragen

Financement

Fondation de France, ARC, AFSSAPS, Cent pour Sang la Vie, Inserm, AFSSET, ANR, INCA

Réglementation

CNIL (902162) – RBM (DGS 2003/0259)

Méthodes

·   L’étude ESCALE a été réalisée en 2003-2004 sur l’ensemble du territoire métropolitain. Elle a inclus :

-        1466 cas ayant eu un diagnostic de leucémie (764), lymphome de Hodgkin (130), lymphome non hodgkiniens (166), tumeur cérébrale maligne (209) ou neuroblastome (197) avant l’âge de 15 ans.

-        1681 témoins de même âge et de même sexe en moyenne que les cas, sélectionnés par quotas en population générale.

·   Les mères biologiques des enfants cas et témoins ont été interrogées par téléphone, de façon standardisée, sur les antécédents de l’enfant et de sa famille et sur son environnement.

·   Un prélèvement a été réalisé sous réserve du consentement informé des parents. Il s’agissait de sang (cas) ou de salive (témoins, parents des cas, apparentés en cas d’antécédents familiaux).

Résultats

·   Leucémies de l’enfant

-     Caractéristiques périnatales, vaccinations

La première analyse effectuée à la demande de l’AFSSAPS, a montré l’absence nette de lien entre les vaccinations, obtenues en détail par le carnet de santé, et la survenue de leucémie. D’autres résultats suggèrent une réduction du risque chez les enfants dont les mères ont eu une supplémentation en acide folique, et au contraire une augmentation du risque après traitement par stimulation ovarienne pour infertilité. Toutefois, ces résultats sont loin d’être établis pour autant : les publications sur ces sujets sont encore peu nombreuses et leurs conclusions ne sont pas concordantes.

Mallol-Mesnard N, Menegaux F, Auvrignon A, Auclerc MF, Bertrand Y, Nelken B, Robert A, Michel G, Margueritte G, Perel Y, Méchinaud F, Bordigoni P, Leverger G, Baruchel A, Hémon D, Clavel J. Vaccination and the risk of childhood acute leukaemia: The ESCALE study (SFCE). Int J Epidemiol 2007;36(1):110-6.

Rudant J, Amigou A, Orsi L, Althaus T, Leverger G, Baruchel A, Bertrand Y, Nelken B, Plat G, Michel G, Sirvent N, Chastagner P, Ducassou S, Rialland X, Hémon D, Clavel J. Fertility treatments, congenital malformations, fetal loss, and childhood acute leukemia: The ESCALE study (SFCE). Pediatr Blood Cancer 2013;60(2):301-8.

Amigou A, Rudant J, Orsi L, Goujon-Bellec S, Leverger G, Baruchel A, Bertrand Y, Nelken B, Plat G, Michel G, Haouy S, Chastagner P, Ducassou S, Rialland X, Hémon D, Clavel J. Folic acid supplementation, MTHFR and MTRR polymorphisms, and the risk of childhood leukemia: The ESCALE study (SFCE). Cancer Causes Control 2012;23(8):1265-77.

-     Consommations de tabac, alcool ou café pendant la grossesse

Comme dans la grande majorité des publications, la consommation maternelle de tabac n’était associée au risque de leucémie, même chez les enfants porteurs de polymorphismes modifiant le métabolisme de la fumée de tabac. D’autres résultats suggérent une augmentation de risque associé aux consommations maternelles de café pendant la grossesse et nécessitent réplication.

Rudant J, Menegaux F, Leverger G, Baruchel A, Lambilliotte A, Bertrand Y, Patte C, Pacquement H, Vérité C, Robert A, Michel G, Margueritte G, Gandemer V, Hémon D, Clavel J. Childhood hematopoietic malignancies and parental use of tobacco and alcohol: The ESCALE study (SFCE). Cancer Causes Control 2008;19(10):1277-90.

Bonaventure A, Goujon-Bellec S, Rudant J, Orsi L, Leverger G, Baruchel A, Bertrand Y, Nelken B, Pasquet M, Michel G, Sirvent N, Bordigoni P, Ducassou S, Rialland X, Zelenika D, Hémon D, Clavel J. Maternal smoking during pregnancy, genetic polymorphisms of metabolic enzymes, and childhood acute leukemia: The ESCALE study (SFCE). Cancer Causes Control 2012;23(2):329-45.

Bonaventure A, Rudant J, Goujon-Bellec S, Orsi L, Leverger G, Baruchel A, Bertrand Y, Nelken B, Pasquet M, Michel G, Sirvent N, Bordigoni P, Ducassou S, Rialland X, Zelenika D, Hémon D, Clavel J. Childhood acute leukemia, maternal beverage intake during pregnancy, and metabolic polymorphisms. Cancer Causes Control 2013.

-     Stimulations immunitaires précoces, allaitement, infections banales précoces

Une des hypothèses étiologiques majeures est qu’une stimulation immunitaire insuffisante dans les tout premiers mois de la vie pourrait augmenter le risque de leucémie chez les enfants. Dans ESCALE, en accord avec cette hypothèse, l’allaitement, la mise en collectivité précoce, des infections banales répétées pendant la première année étaient liés négativement au risque de leucémie.

Rudant J, Orsi L, Menegaux F, Petit A, Baruchel A, Bertrand Y, Lambilliotte A, Robert A, Michel G, Margueritte G, Tandonnet J, Mechinaud F, Bordigoni P, Hémon D, Clavel J. Childhood acute leukemia, early common infections, and allergy: The ESCALE study. Am J Epidemiol 2010;172(9):1015-27.

-     Environnement général

Comme dans la plupart des publications antérieures, l’utilisation maternelle d’insecticides à domicile pendant la grossesse était lié au risque de leucémie. Nous avons également observé une augmentation du risque à proximité des routes à grande circulation et au voisinage immédiat des stations services. Ces résultats suggèrent un rôle des expositions environnementales au benzène, hypothèse encore insuffisamment explorée.

Rudant J, Menegaux F, Leverger G, Baruchel A, Nelken B, Bertrand Y, Patte C, Pacquement H, Vérité C, Robert A, Michel G, Margueritte G, Gandemer V, Hémon D, Clavel J. Household exposure to pesticides and risk of childhood hematopoietic malignancies: The ESCALE study (SFCE). Environ Health Perspect 2007;115(12):1787-93.

Brosselin P, Rudant J, Orsi L, Leverger G, Baruchel A, Bertrand Y, Nelken B, Robert A, Michel G, Margueritte G, Perel Y, Mechinaud F, Bordigoni P, Hémon D, Clavel J. Acute childhood leukaemia and residence next to petrol stations and automotive repair garages: The ESCALE study (SFCE). Occup Environ Med 2009;66(9):598-606.

Amigou A, Sermage-Faure C, Orsi L, Leverger G, Baruchel A, Bertrand Y, Nelken B, Robert A, Michel G, Margueritte G, Perel Y, Mechinaud F, Bordigoni P, Hémon D, Clavel J. Road traffic and childhood leukemia: The ESCALE study (SFCE). Environ Health Perspect 2011;119(4):566-72.

-     Antécédents familiaux, facteurs génétiques

Nous n’avons pas observé d’association claire entre le risque de leucémie et les antécédents familiaux de cancer ou de leucémie. L’analyse d’association pangénomique GWAS a confirmé et détaillé le rôle de polymorphismes (SNPs) fréquents des gènes ARID5B et IKZF1, gènes impliqués dans la différenciation lymphocytaire, également mis en évidence dans 3 autres GWAS sur des LAL. Ces SNPs semblent également jouer un rôle dans les LAM.

Rudant J, Menegaux F, Leverger G, Baruchel A, Nelken B, Bertrand Y, Hartmann O, Pacquement H, Vérité C, Robert A, Michel G, Margueritte G, Gandemer V, Hémon D, Clavel J. Family history of cancer in children with acute leukemia, Hodgkin's lymphoma or non-hodgkin's lymphoma: The ESCALE study (SFCE). Int J Cancer 2007;121(1):119-26.

Rudant J, Orsi L, Bonaventure A, Goujon-Bellec S, Corda E, Baruchel A, Bertrand Y, Nelken B, Robert A, Michel G, Sirvent N, Chastagner P, Ducassou S, Rialland X, Hémon D, Leverger G, Clavel J. Are ARID5B and IKZF1 polymorphisms also associated with childhood acute myeloblastic leukemia: The ESCALE study (SFCE)? Leukemia 2012.

Orsi L, Rudant J, Bonaventure A, Goujon-Bellec S, Corda E, Evans TJ, Petit A, Bertrand Y, Nelken B, Robert A, Michel G, Sirvent N, Chastagner P, Ducassou S, Rialland X, Hémon D, Milne E, Scott RJ, Baruchel A, Clavel J. Genetic polymorphisms and childhood acute lymphoblastic leukemia: GWAS of the ESCALE study (SFCE). Leukemia 2012;26(12):2561-4.

·   Autres localisations de cancer

Après les premières analyses ci-dessous, les effectifs plus faibles des autres localisations nous ont décidés à analyser ces données conjointement à celles de l’étude ESTELLE (voir plus loin).

Mallol-Mesnard N, Menegaux F, Lacour B, Hartmann O, Frappaz D, Doz F, Bertozzi AI, Chastagner P, Hémon D, Clavel J. Birth characteristics and childhood malignant central nervous sytem tumors: The ESCALE study (French society for childhood cancer). Cancer Detect Prev 2008;32(1):79-86.

Plichart M, Menegaux F, Lacour B, Hartmann O, Frappaz D, Doz F, Bertozzi AI, Defaschelles AS, Pierre-Kahn A, Icher C, Chastagner P, Plantaz D, Rialland X, Hémon D, Clavel J. Parental smoking, maternal alcohol, coffee and tea consumption during pregnancy and childhood malignant central nervous system tumours: The ESCALE study (SFCE). Eur J Cancer Prev 2008;17(4):376-83.

Munzer C, Menegaux F, Lacour B, Valteau-Couanet D, Michon J, Coze C, Bergeron C, Auvrignon A, Bernard F, Thomas C, Vannier JP, Kanold J, Rubie H, Hémon D, Clavel J. Birth-related characteristics, congenital malformation, maternal reproductive history and neuroblastoma: The ESCALE study (SFCE). Int J Cancer 2008;122(10):2315-21.

Rudant J, Orsi L, Monnereau A, Patte C, Pacquement H, Landman-Parker J, Bergeron C, Robert A, Michel G, Lambilliotte A, Aladjidi N, Gandemer V, Lutz P, Margueritte G, Plantaz D, Méchinaud F, Hémon D, Clavel J. Childhood Hodgkin's lymphoma, non-hodgkin's lymphoma and factors related to the immune system: The escale study (SFCE). Int J Cancer 2011;129(9):2236-47.

Thèses

Jérémie Rudant, « Facteurs de risque environnementaux et familiaux des hémopathies malignes de l'enfant » (dir. J. Clavel), Université Paris-Sud, soutenue en 2009

Alicia Amigou, « Etude des facteurs de risque des leucémies de l'enfant » (dir. J. Clavel), Université Paris-Sud,  soutenance en 2013

Audrey Bonaventure, « Facteurs de risque des leucémies de l'enfant » (dir. J. Clavel), Université Paris-Sud, en cours

 

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